Finsterer Morgen in einem dunklen Hotelzimmer: Ein Mann (Rufus Sewell) kommt zu sich und erinnert sich an gar nichts mehr. Schon gar nicht an die blutüberströmte Tote neben ihm. Als ihm endlich sein Name John Murdoch zu Bewußtsein kommt, muß er auch schon das Weite suchen, denn Inspektor Bumstead (William Hurt) klopft bereits an die Tür und will ihn als Serienmörder hinter Gitter bringen. Nur stückchenweise spielt ihm sein Gedächtnis während der Flucht Informationen über seine Frau Emma (Jennifer Connelly) und seine Jugend zu. Außerdem begegnet er dem zwielichtigen Psychiater Dr. Schreber (Kiefer Sutherland), der offensichtlich mehr über die mysteriösen Vorgänge weiß, aber kurzerhand immer wieder verschwindet. Im Untergrund macht sich zu gleicher Zeit ein Gruppe ominöser Glatzköpfe per Telekinese Gedanken darüber, wie sie Murdoch noch vor der Polizei schnappen. Sie sind nämlich der Grund für die sich täglich verändernde Realität, die John so dringend zu ordnen versucht – was ihm keinesfalls gelingen darf.
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